Im Frühling 328 v. Chr. kehrte Alexander nach Sogdien zurück. Den Quellen zufolge gründete er am Amudarja ein weiteres Alexandria, das vielleicht mit der heutigen Siedlung Ai Khanum identisch ist. Der Kampf gegen die sogdischen Rebellen dauerte das ganze Jahr. Erst Monate später zeigte sich, dass die Anhänger des Spitamenes ihren Befehlshaber zu verlassen begannen. Der Kopf des Rebellenführers wurde Alexander schließlich im Dezember 328 gebracht.
Im folgenden Jahr 327 v. Chr. eroberte Alexander noch zwei sogdische Bergfe-stungen. Dann war niemand mehr übrig, um ihm Widerstand zu leisten. Zwei Jahre hatten die Sogdier sich gegen Alexander erhoben und ihn in immer neue Scharmützel verwickelt. Nach dieser Zeit waren die meisten von ihnen tot oder versklavt. Bevor Alexander nach Baktrien zurückkehrte, ließ er 11.000 Mann Besatzung in den ero-berten Gebieten Sogdiens zurück.
Alexander heiratete in Baktra die sogdische Prinzessin Roxane, Tochter eines Mannes namens Oxyartes (nicht identisch mit dem gleichnamigen Bruder des Dareios). Durch diese politische Hochzeit gedachte er zur Befriedung Sogdiens beizutragen. Dafür schickte Alexander seine langjährige Geliebte Barsine und den gemeinsamen unehelichen Sohn Herakles fort. Die Hochzeit war auch eine Beleidigung für Alexanders Verbündeten Artabazos, den Vater der Barsine, seinen Statthalter in Baktrien.
Alexanders Anordnungen wurden als solche Merkwürdigkeiten empfunden, dass es diesmal zur offenen Revolte unter den griechischen Soldaten zu kommen drohte. Um ihr vorzubeugen, ließ Alexander eine Reihe von einstigen Gefolgsleuten hinrichten, darunter seinen Hofbiographen Kallisthenes.
Die Gründe werden auch heute noch in der Forschung diskutiert, ohne dass bisher eine Einigung erzielt worden wäre. Möglicherweise waren es Alexanders Neugier und Kriegslust, eine Art irrationales Streben und Sehnsucht nach Erfolgen (pothos), aber auch Thesen wie seine Autorität durch immer neue militärische Siege zu konsolidieren werden angeführt. Jedenfalls sollte sich der Indienfeldzug als eine schwere Bela-stungsprobe erweisen.
Der weitere Weg führte durch indische Staaten, die Alexander nicht unterworfen hatte. Immer wieder wurde das Heer angegriffen, und die Perser und Griechen zer-störten Städte und Dörfer, wo sie ihnen in den Weg kamen. Im Kampf gegen die Maller wurde Alexander bei der Erstürmung einer Stadt (vielleicht Multan durch einen Pfeil schwer verletzt. Das Geschoss drang in seine Lunge; obwohl Alexander überlebte, sollte er den Rest seines Lebens unter den Folgen dieser Verwundung leiden. Vom Krankenlager aus befahl er, dass am Zusammenfluss von Acesines und Indus ein weiteres Alexandreia (nahe dem heutigen Uch) gegründet werden solle und dass Roxanes Vater Oxyartes zum Statthalter der neuen Provinz ernannt werden sollte.
Im Herbst des Jahres 324 v. Chr. ging Alexander nach Ekbatana, wo Hephaistion nach einem der vielen Trinkgelage erkrankte und starb. Alexander, der wohl lange Jahre Hephaistions Geliebter gewesen war (wenigstens bis zum Feldzug im Iran), war außer sich vor Trauer. Er ließ nach Plutarch den Arzt seines Freundes kreuzigen, die Haare von Pferden und Maultieren abrasieren und opfern, fastete mehrere Tage und richtete dann ein monumentales Begräbnis aus. Danach ließ er sämtliche Kossaier umbringen. Die Behauptung, Alexander sei bisexuell gewesen, ist nach wie vor sehr umstritten: Vielmehr genoss Alexander ebenso wie sein Vater Philipp und viele andere Makedonen bzw. Griechen seiner Zeit die Anwesenheit von Frauen (er hatte mehrere Beziehungen zu Frauen, die bekannteste und wohl ernsthafteste war die zu Roxane) ebenso wie die von Männern; diese waren teils wohl auch sexueller Natur. Gleichgeschlechtliche Beziehungen wurden zu jener Zeit auch nicht verdammt, es kam aber sehr wohl auf den sozialen Status der Partner an.
Alexanders letzte Worte auf die Frage, wem er sein Reich hinterlassen werde, sollen gelautet haben: Dem Stärksten von euch. Des Weiteren äußerte Alexander eine dunkle Prophezeiung hinsichtlich der Zukunft: Er glaube, dass seine Freunde große Begräbnisspiele für ihn veranstalten werden; seinen Siegelring übergab er Perdikkas, der nach Hephaistions Tod sein engster Vertrauter gewesen war. Nach seinem Tod gebar Roxane Alexander IV. Aigos, seinen einzigen legitimen Sohn, der aber noch im Kindesalter ermordet wurde.